Oznámení o kontrole FDA přišlo v úterý ráno. Během devadesáti dnů by outsourcingové zařízení 503B muselo prokázat, že každý povrch čistých prostor, těsnění dveří a vzduchotechnické zařízení splňují současné standardy správné výrobní praxe (cGMP). Pro většinu projektových týmů není nejtěžší samotná sterilní formulace léčiva – je to infrastruktura čistých prostor, která ji podporuje.
Zařízení 503B čelí specifické cestě dodržování předpisů a čistý prostor je fyzickým základem této cesty. Pokud plánujete outsourcingové zařízení 503B, nejdůležitějším technickým rozhodnutím je výběr systému čistých prostor, který obstojí při kontrole, nikoli pouze systému, který vypadá čistě v renderu.
Co znamená „503B“ pro váš návrh čistého prostoru
Oddíl 503B federálního zákona o potravinách, léčivech a kosmetice vytvořil zvláštní kategorii pro lékárny, které připravují sterilní léky ve velkých sériích pod dohledem FDA. Na rozdíl od lékáren 503A, které skládají receptury pro jednotlivé pacienty, se outsourcingová zařízení 503B musí zaregistrovat u FDA a dodržovat předpisy cGMP, které odrážejí předpisy platné pro výrobce konvenčních léků.
Praktickým důsledkem je, že čistý prostor 503B musí být navržen a postaven podle norem cGMP od prvního dne. To znamená zdokumentované kontroly prostředí, definované vzorce proudění vzduchu a materiály, které vydrží opakovanou dezinfekci bez degradace. Znamená to také, že čistý prostor musí být ověřen – instalace, provoz a výkon – před zahájením sterilní výroby.
Klasifikace ISO: Základní linie pro sterilní směsi
U sterilních směsí 503B musí být kritickou oblastí, kde jsou léčivé produkty vystaveny prostředí, třída ISO 5 (třída 100). Zde se manipuluje s otevřenými lahvičkami, injekčními stříkačkami a konečnými nádobami. Okolní oblasti jsou obvykle třídy ISO 7 a méně kritické oblasti podpory jsou třídy ISO 8. Tento stupňovitý přístup není libovolný. Odráží riziko kontaminace každé činnosti.
| Třída ISO | Maximální počet částic/m³ (≥0,5 µm) | Typická aplikace 503B |
|---|---|---|
| ISO 5 | 3,520 | Sterilní míchání, plnění, aseptické operace |
| ISO 7 | 352 000 | Oblast pozadí obklopující zóny ISO 5 |
| ISO 8 | 3 520 000 | Podpůrné prostory, šatny, sekundární chodby |
Každá třída ISO má specifické limity počtu částic. Toto jsou čísla, podle kterých bude posuzován váš program monitorování životního prostředí a objeví se ve vašich záznamech šarže pro kontrolu FDA. Rychlost proudění vzduchu, zejména v zónách ISO 5, musí být také dostatečná pro udržení jednosměrného proudění vzduchu, které odvádí částice pryč z kritického procesu.
Zóny třídy ISO 5 vyžadují v závislosti na konfiguraci rychlost proudění vzduchu na pracovní ploše přibližně 0,45 m/s. Aby vaše zařízení zůstalo ve shodě, potřebujete design čistého prostoru, který tyto limity respektuje, a systém HVAC, který je dokáže udržet pod zátěží. To je důvod, proč je architektura čistého prostoru a umístění přívodních a vratných cest vzduchu tak důležité.
Proud vzduchu a tlak: Neviditelná vrstva poddajnosti
Udržování správné tlakové kaskády je stejně důležité jako počet částic. V zařízení 503B musí být oblast míchání pod nejvyšším přetlakem vzhledem k přilehlým prostorům. Tím se zabrání migraci kontaminace do kritické zóny.
Vstup personálu je jediným největším zdrojem kontaminace v čistém prostoru. Vzduchové sprchy instalované na hranici mezi pláštěm a výrobou odstraňují volné částice z oděvu předtím, než zaměstnanci vstoupí do oblasti ISO 5. Dobře navržená personální vzduchová sprcha s vysokorychlostními tryskami a systémem zámkových dveří pomáhá zajistit, aby přechod mezi zónami nenarušil tlakový režim. Jednotka funguje jako mini vzduchový uzávěr, což znamená, že vnitřní dveře nelze otevřít, pokud jsou vnější dveře stále zavřené.
Celá vzduchová sprcha z nerezové oceli pro vstup personálu do čistých prostor Tato vzduchová sprcha má hladké povrchy z nerezové oceli a elektronické zámkové dveře. Odstraňuje částice z personálu vstupujícího do oblastí ISO 5, pomáhá udržovat tlakové rozdíly a snižuje rizika kontaminace v biofarmaceutických čistých prostorách. Zobrazit produkt → Transfer materiálu: Zapomenuté riziko v zařízeních 503B
Přenos materiálu je místo, kde mnoho zařízení 503B selhává. Suroviny, komponenty a zařízení procházejí mezi klasifikovanými oblastmi a každý přenos s sebou nese mikrobiální riziko a riziko částic.
Průchozí box s UV samočistícími a zámkovými dvířky vytváří řízenou přenosovou cestu. Jednotka umožňuje personálu umístit materiály dovnitř, zavřít jednu stranu a nechat proběhnout UV cyklus před otevřením vnitřní strany. To snižuje pravděpodobnost, že prach z obalů nebo okolní částice vniknou do oblasti míchání.
Pro zařízení 503B jsou samočistící průchozí boxy zvláště užitečné pro biofarmaceutické materiály a sterilní komponenty, které nelze znehodnotit ruční dezinfekcí. UV světlo poskytuje další vrstvu zabezpečení, ale mechanické blokování je bezpečnostní mechanismus, který zabraňuje procesním chybám během přenosu.
Samočistící průchozí box s UV sterilizací Tento průchozí box je vyroben z 1,2 mm broušené nerezové oceli a obsahuje elektronické blokování a volitelnou UV lampu. Usnadňuje bezpečný přenos materiálu v čistých prostorách, zejména u sterilních komponent, které vyžadují dodatečné zajištění dezinfekce. Zobrazit produkt → Materiály krytu a povrchu: Co si všímají inspektoři FDA
Dveře, okna a stěnové panely do čistých prostor jsou viditelným důkazem vaší shody. Inspektoři hledají čisté, rovné povrchy, těsná těsnění a rámy, na kterých se nehromadí prach. Poškrábaný nebo poškrábaný povrch dveří se stává útočištěm mikrobů a nelze je účinně dezinfikovat.
Pro zařízení 503B jsou silnou volbou ruční nebo automatické ocelové dveře do čistých prostor s hladkým práškovým nástřikem a těsněním s uzavřenými buňkami. Nerezová ocel je také vhodná do vlhkého prostředí, kde je vyžadována častá dezinfekce.
Okna v čistém prostoru by měla mít dvojitá skla s utěsněnou vnitřní dutinou, aby se zabránilo kondenzaci a hromadění částic. U stěnových panelů zvažte materiál jádra, který poskytuje tepelnou izolaci, požární odolnost a strukturální tuhost při zachování hladkého neporézního povrchu.
Farclean, výrobce komponent pro čisté prostory založený v roce 2002, poskytuje dveře, okna a sendvičové panely pro biofarmaceutické projekty , včetně jednorázových technických řešení pro čisté prostory. Mezi klienty společnosti patří farmaceutické závody v Africe a Latinské Americe, kde se stále častěji zavádějí standardy ekvivalentní 503B.
Ručně vyráběné ocelové jednodveřové čisté prostory s oknem z tvrzeného skla Tyto jednokřídlé dveře mají panel z pozinkované oceli, výplň zpomalující hoření a okno s dvojitým zasklením. Nabízí zapuštěný design se zvedacím zametacím pruhem, který napomáhá dodržování předpisů a snadné údržbě v regulovaných čistých prostorách. Zobrazit produkt → Společné mezery ve shodě v zařízeních 503B
Během auditů FDA u outsourcingových zařízení 503B se opakují stejné problémy. Mezi nejčastější nálezy patří záznamy tlakového rozdílu s mezerami, dveře s opotřebeným těsněním nebo špatně seřízenými rámy a neúplné záznamy o monitorování životního prostředí. Čisté prostory postavené s ohledem na údržbu mohou většině těchto zjištění zabránit.
- Montáž dveří s utěsněnými, vyměnitelnými těsněními a hladkými povrchy
- Použití blokovacích systémů na vzduchových uzávěrech, aby se zabránilo současnému otevření
- Dodržování přísného plánu čištění, dezinfekce a sledování počtu částic
- Zajištění toho, aby všechna monitorovací zařízení byla zkalibrována a sledovatelná podle národních norem
Dokumentace IQ/OQ/PQ je také nezbytná při stavbě zařízení. Ověřovací záznamy prokazují, že vaše instalace, provoz a výkon splňují specifikované požadavky cGMP. Modulární systém čistých prostor zejména zjednodušuje Proces instalace a ověřování modulárních čistých prostor GMP protože komponenty jsou předem navrženy podle dokumentovaných specifikací.
Vybudování čistého prostoru 503B cGMP není o honbě za nejnovějším designovým trendem. Jde o disciplinovaný výběr klasifikace ISO, směru proudění vzduchu, ovládacích prvků přenosu a povrchových materiálů. Čím dříve jsou tato rozhodnutí učiněna v procesu plánování, tím je pravděpodobnější, že zařízení projde kontrolou a bude vyrábět trvale vysoce kvalitní sterilní produkty.
